Тяжёлый комбинированный иммунодефицит у собак

Обратитесь в клинику в тот же день, если у щенка есть любой из признаков:

• Затруднённое дыхание, частый кашель, выделения из носа: возможна тяжёлая пневмония.

• Вялость и отказ от еды у щенка, который до этого рос нормально.

• Рвота и жидкий стул, особенно с кровью или более суток.

• Судороги, шаткая походка, потеря зрения: так может проявляться чума плотоядных, с которой иммунодефицитные щенки справляются хуже всего.

• Ухудшение после прививки живой вакциной: резкая вялость, кашель, жидкий стул, температура, которая держится.

• Гной из глаз и носа, нагноения кожи, которые не проходят после лечения.

• Смерть или болезнь нескольких щенков в помёте в возрасте от нескольких недель: сообщите об этом врачу сразу.

До осмотра:

• Согрейте щенка, дайте ему тихое место и держите его отдельно от других собак.

• Не давайте человеческих лекарств (обезболивающих и жаропонижающих для людей) и не назначайте щенку антибиотики сами.

• Сообщите врачу, что в помёте уже были больные или погибшие щенки, и какие прививки делали и когда.

• Не прививайте щенка и не давайте ему препаратов от паразитов без согласования с врачом, пока он болен.

• Захватите прививочные документы и данные о родителях.

Щенки рождаются на вид здоровыми. По данным описаний Х-сцепленной формы, проблемы начинаются, когда материнские антитела исчезают, обычно около 6–8 недель; доживали до 3–4 месяцев лишь немногие. В описанной семье джек-рассел-терьеров погибшие щенки умирали в 8–14 недель.

• Плохой рост: щенок отстаёт от братьев и сестёр, худой, шерсть тусклая.

• Повторные и затяжные инфекции: пневмония, кашель, понос, гнойные выделения, нагноения кожи, плохо поддающиеся лечению.

• Необычно тяжёлое течение обычных болезней: чума плотоядных, вирусный гепатит собак, бактериальная пневмония.

• Тяжёлая реакция на живую вакцину: описаны щенки, погибшие в течение двух суток после прививки.

• Вялость и лихорадка при отсутствии заметных лимфоузлов; на вскрытии находят недоразвитую вилочковую железу и обеднённую лимфоидную ткань (у Х-сцепленной формы лимфоузлы, миндалины и пейеровы бляшки могут отсутствовать).

Особенности у собак разных пород. При Х-сцепленной форме болеют в основном щенки-самцы, так как ген находится на Х-хромосоме. Самки обычно носители и не болеют. При аутосомно-рецессивной форме у джек-рассел-терьеров болеют щенки обоих полов. В описанной семье среди погибших щенков было 5 самцов и 7 самок.

С чем можно спутать. Прежде всего с частыми причинами слабости у щенков: парвовирусным энтеритом, чумой плотоядных, кишечными паразитами, переохлаждением и недокормом. Отличает иммунодефицит повторяемость и тяжесть: щенок болеет несколько раз подряд, плохо отвечает на лечение, а в помёте есть другие больные. Также этот диагноз путают с другими иммунодефицитами. Например, у миниатюрных такс в возрасте до года описана вариабельная комбинированная недостаточность иммунитета с пневмоцистной пневмонией, но она отличается от классической болезни: описаны низкие антитела всех классов и отсутствие В-клеток при присутствии Т-клеток.

Полезно: если в помёте или у родителей были погибшие щенки, расскажите об этом врачу в первом же разговоре. Эта подсказка важнее любого анализа.

Первичный приём – терапевт или ветеринарный врач: он осмотрит щенка, назначит анализы и стабилизирует состояние. При подозрении на иммунодефицит нужны иммунолог и гематолог, которые оценят анализы крови и иммунный статус. Если щенок тяжело дышит, не ест, у него обезвоживание или судороги, обращайтесь в клинику с круглосуточным приёмом и стационаром. Если вы заводчик, понадобится консультация по генетике породы и организации тестирования производителей: об этом можно спросить врача-иммунолога или специалиста по генетике вашей породы.

Болезнь вызывает мутация, то есть наследственное изменение гена. Заразиться ею нельзя, она не связана с кормлением или условиями содержания.

• Х-сцепленная форма. В основе – повреждение гена общей гамма-цепи рецепторов (IL2RG). У описанной колонии собак потомков одной самки-носителя нашли небольшую потерю четырёх «букв» ДНК в первом экзоне гена; это доказало, что болезнь собак соответствует Х-сцепленной болезни человека. Описана у бассет-хаундов и вельш-корги кардиганов; в обзоре эти две породы описаны как имеющие разные дефекты одного и того же гена.

• Аутосомно-рецессивная форма. В основе – дефицит каталитической субъединицы ДНК-зависимой протеинкиназы (DNA-PKcs). Описана в одной линии джек-рассел-терьеров, причём у щенков отсутствовала активность этого фермента, а клетки не могли правильно «собирать» рецепторы лимфоцитов.

Как наследуется. Х-сцепленная форма: самка-носитель с вероятностью 50 % передаёт мутацию каждому ребёнку; сыновья с мутацией болеют, дочери становятся носителями. Больной самец обычно не доживает до размножения. Аутосомно-рецессивная форма: болезнь проявляется, когда щенок получил мутацию от обоих родителей; родители-носители внешне здоровы, а каждый щенок от такой пары с вероятностью 25 % заболевает. В исследовании джек-рассел-терьеров данные по разведению согласовались с аутосомно-рецессивным типом наследования.

Кто в группе риска. Щенки из линий бассет-хаундов, вельш-корги кардиганов и джек-рассел-терьеров, где уже были случаи болезни, и щенки от близкородственных вязок. Данных о других породах мало: нельзя утверждать, что болезнь не встречается за их пределами.

Что спросить у заводчика. Были ли в линии щенки с повторными инфекциями или внезапной гибелью в 1–4 месяца; проходили ли родители генетическое тестирование на известные мутации; не было ли близкородственных вязок; есть ли письменное подтверждение результатов. Уточните у врача, существует ли доступный тест для вашей породы: для некоторых описанных мутаций тесты могут существовать, но их наличие, набор и надёжность зависят от породы и лаборатории (у российских лабораторий уточняйте отдельно).

Диагноз ставят не по одному анализу. Врач собирает картину: возраст, родословная, история помёта, течение инфекций и результаты обследований.

• Осмотр и анамнез. Возраст, рост, прививки, были ли больные щенки в помёте, как щенок реагировал на прививки.

• Общий анализ крови. При тяжёлом комбинированном иммунодефиците число лимфоцитов часто сильно снижено; в семье джек-рассел-терьеров у 4 из 7 обследованных щенков была выраженная лимфопения. Нормальный анализ не исключает болезнь.

• Биохимия крови и белковые фракции. Помогают оценить общее состояние и количество белков, в том числе антител.

• Уровень иммуноглобулинов (антител). У щенков с Х-сцепленной формой IgG и IgA низкие или отсутствуют, а IgM может быть нормальным; у джек-рассел-терьеров найдено низкое содержание иммуноглобулинов.

• Тесты на инфекции. Анализ на чуму плотоядных, парвовирус и другие возбудители, посев и ПЦР из очага, чтобы подобрать лечение.

• Рентген грудной клетки и УЗИ. Показывают пневмонию и состояние органов.

• Функциональные и клеточные тесты. Оценка способности лимфоцитов отвечать на стимуляцию и подсчёт их разновидностей (проводятся в специализированных лабораториях).

• Гистологическое исследование (чаще после смерти): у больных щенков находят недоразвитую вилочковую железу и обеднённую лимфоидную ткань. В семье джек-рассел-терьеров вес вилочковой железы был снижен на 86 %.

• Генетический тест. Подтверждает мутацию у щенка и выявляет носителей среди родителей. Доступность зависит от породы.

Как ставят диагноз и стадию

Международной классификации стадий для тяжёлого комбинированного иммунодефицита у собак нет. Диагноз считают вероятным при сочетании: щенок из линии с известной болезнью, повторные тяжёлые инфекции после 6–8 недель, лимфопения и низкие иммуноглобулины. Подтверждают его генетическим тестом (где он есть) или специальными тестами иммунной системы. Остальные состояния, которые дают похожую картину, должны быть исключены. Из-за этого диагноз ставят по сумме признаков, а не по одному числу.

Цели. Лечить инфекции, поддерживать организм и честно обсудить прогноз с владельцем. Остановить болезнь обычными средствами нельзя.

Что делают в клинике.

• Антибиотики по результатам посева при бактериальных инфекциях и симптоматическая терапия при вирусных.

• Инфузионная терапия (капельницы), поддержка питания, кислородная терапия при пневмонии.

• Лечение в изоляции, по возможности в чистом, отдельном боксе, чтобы щенок не заразился в клинике.

• Решение вопроса о прививках: живые вакцины таким щенкам опасны. Любая прививка допустима только по решению врача.

Что дома.

• Держите щенка отдельно от других собак и от посторонних людей, чистота в помещении, ограничение общественных мест.

• Давайте назначенные лекарства строго по схеме врача.

• Вести дневник: вес, аппетит, дыхание, стул, температура.

Радикальные методы. В научных экспериментах иммунитет удавалось восстановить, но не в обычной клинике. В эксперименте на колонии собак с Х-сцепленной формой трём щенкам пересадили костный мозг от здоровых однопометников без предварительного подавления собственного костного мозга: во всех трёх случаях донорские клетки прижились, иммунитет восстановился, IgG стал нормальным к 5 месяцам, а на прививку собаки отвечали нормально. В другом исследовании больным собакам один раз вводили в вену вектор с рабочим геном: у 3 из 4 собак восстановились Т-клетки, а двое животных, которых наблюдали до 16 и 18 месяцев, имели нормальный уровень IgG и ответ на прививку. Это лабораторные модели, а не обычная услуга для владельцев. У джек-рассел-терьеров и других собак с дефицитом DNA-PKcs пересадка костного мозга восстанавливала иммунитет лишь у ограниченного числа собак, и у некоторых из них позднее появились проблемы: задержка роста, преждевременное старение клеток и в возрасте 2–3 лет кишечная мальабсорбция и опухоли нервной ткани.

• Питание. Качественный корм для щенков, сбалансированный, при плохом аппетите – кормление малыми порциями по рекомендации врача.

• Режим. Тепло, чистота, минимум контактов с другими собаками и местами, где могли гулять больные животные.

• Что записывать. Вес, аппетит, активность, частота дыхания, стул, выделения из глаз и носа, температура.

• Прививки и обработки. Только после обсуждения с врачом. Сообщите врачу о любых изменениях после прививки.

• Контрольные визиты. Частоту определяет врач по состоянию щенка: обычно чаще в первые недели и при любом ухудшении. Контрольный анализ крови и рентген грудной клетки назначают при пневмонии и по завершении лечения.

• Эмоциональная сторона. Владельцам важно заранее обсудить с врачом, до какой степени продолжать лечение и что делать, если щенок страдает. Это разговор о качестве жизни, а не отказ от помощи.

Без пересадки костного мозга прогноз при классических формах плохой. В описании Х-сцепленной формы у собак мало кто доживал до 3–4 месяцев; больные щенки в первом исследовании погибали или их усыпляли к 5 месяцам, часто на фоне чумы плотоядных, инфекционного гепатита или бактериальной пневмонии. В описанной семье джек-рассел-терьеров щенки умирали в 8–14 недель, а из 12 погибших 6 умерли в течение 50 часов после живой вакцины.

Лечение инфекций может на время помочь, но обычными средствами болезнь не излечивается. В экспериментальных работах восстановление иммунитета возможно, но эти методы недоступны владельцам. Данных по долгосрочному прогнозу у обычных домашних собак практически нет. Можно сказать честно: чем раньше распознана болезнь и чем лучше щенок защищён от контактов, тем дольше он может прожить, но реальной перспективы выздоровления без специальной терапии нет.

Для линии разведения прогноз определяется выбором производителей: болезнь можно полностью предотвратить, не допуская рождения больных щенков.

• Тестирование производителей. Там, где доступен тест, проверьте самок и самцов линий из групп риска на известные мутации.

• Не вязать двух носителей аутосомно-рецессивной формы; для Х-сцепленной формы исключить из разведения самок-носителей или проверять потомство.

• Исключить близкородственные вязки в линиях, где уже были больные щенки.

• Не скрывать случаи гибели щенков в помёте: сообщайте о них покупателям и в клуб породы.

• Покупателю щенка: просить результаты тестов родителей и сведения о предыдущих помётах.

• Ранняя помощь. При повторных тяжёлых инфекциях у щенка сразу обращаться к врачу и обсуждать прививки.

Заразен ли иммунодефицит для других собак и людей?
Нет, это наследственная болезнь, она не передаётся при контакте. Но больной щенок легко заражается сам, поэтому его берегут от инфекций.

Можно ли вылечить тяжёлый комбинированный иммунодефицит у собаки?
В обычной практике нет. Пересадка костного мозга и генная терапия показали результат в экспериментах на колониях собак, но недоступны владельцам.

Если щенок часто болеет, значит ли это, что у него иммунодефицит?
Скорее всего нет. Чаще виноваты глисты, питание, недостаточные прививки и контакты с больными собаками. Подозрение возникает при тяжёлых повторных инфекциях и больных щенках в одном помёте.

У каких пород встречается эта болезнь?
Описана у бассет-хаундов, вельш-корги кардиганов и джек-рассел-терьеров. Данных о других породах мало.

Почему болеют в основном самцы?
Х-сцепленная форма передаётся через Х-хромосому: у самок есть вторая здоровая копия гена, а у самцов она одна.

Можно ли прививать такого щенка?
Решает только врач. В описанной семье щенки погибали после живой вакцины, поэтому о случаях в помёте нужно сказать до прививки.

Что делать заводчику, если один щенок заболел?
Обследовать щенка и родителей, остановить повторные вязки той же пары до выяснения, сообщить покупателям других щенков из помёта.

Можно ли заранее проверить, что щенок здоров?
Если для вашей породы есть генетический тест, да. Уточните у врача, существует ли он для вашей линии.

• Felsburg P. J., Hartnett B. J., Henthorn P. S., Moore P. F., Krakowka S., Ochs H. D. Canine X-linked severe combined immunodeficiency. Veterinary Immunology and Immunopathology, 1999, 69(2–4), 127–135.

• Felsburg P. J., Somberg R. L., Hartnett B. J., Suter S. F., Henthorn P. S., Moore P. F., Weinberg K. I., Ochs H. D. Full immunologic reconstitution following nonconditioned bone marrow transplantation for canine X-linked severe combined immunodeficiency. Blood, 1997, 90(8), 3214–3221.

• Henthorn P. S., Somberg R. L., Fimiani V. M., Puck J. M., Patterson D. F., Felsburg P. J. IL-2R gamma gene microdeletion demonstrates that canine X-linked severe combined immunodeficiency is a homologue of the human disease. Genomics, 1994, 23(1), 69–74.

• Jezyk P. F., Felsburg P. J., Haskins M. E., Patterson D. F. X-linked severe combined immunodeficiency in the dog. Clinical Immunology and Immunopathology, 1989, 52(2), 173–189.

• Bell T. G., Butler K. L., Sill H. B., Stickle J. E., Ramos-Vara J. A., Dark M. J. Autosomal recessive severe combined immunodeficiency of Jack Russell terriers. Journal of Veterinary Diagnostic Investigation, 2002, 14(3), 194–204.

• Meek K., Kienker L., Dallas C., Wang W., Dark M. J., Venta P. J., Huie M. L., Hirschhorn R., Bell T. SCID in Jack Russell terriers: a new animal model of DNA-PKcs deficiency. Journal of Immunology, 2001, 167(4), 2142–2150.

• Meek K., Jutkowitz A., Allen L., Glover J., Convery E., Massa A., Mullaney T., Stanley B., Rosenstein D., Bailey S. M., Johnson C., Georges G. SCID dogs: similar transplant potential but distinct intra-uterine growth defects and premature aging compared to SCID mice. Journal of Immunology, 2009, 183(4), 2529–2536.

• Perryman L. E. Molecular pathology of severe combined immunodeficiency in mice, horses, and dogs. Veterinary Pathology, 2004, 41(2), 95–100.

• Ting-De Ravin S. S., Kennedy D. R., Naumann N., Kennedy J. S., Choi U., Hartnett B. J., Linton G. F., Whiting-Theobald N. L., Moore P. F., Vernau W., Malech H. L., Felsburg P. J. Correction of canine X-linked severe combined immunodeficiency by in vivo retroviral gene therapy. Blood, 2006, 107(8), 3091–3097.

• Lobetti R. Common variable immunodeficiency in miniature dachshunds affected with Pneumocystis carinii pneumonia. Journal of Veterinary Diagnostic Investigation, 2000, 12(1), 39–45.