Лейкоцитарная адгезионная недостаточность у собак

Обратитесь в клинику в тот же день, если у щенка или молодой собаки (особенно ирландского сеттера или помеси):

• Температура выше обычной вместе с вялостью, отказом от еды или потерей веса.

• Гнойный или воспалённый пупок, припухание и боль вокруг него у новорожденного щенка, отставание в росте.

• Хромота и болезненные припухшие суставы или кости, щенок не хочет вставать.

• Рана, которая не заживает или снова воспаляется после лечения.

• Сильно воспалённые, кровоточащие дёсны, запах изо рта, отказ от жёсткой пищи.

• Быстро нарастающая слабость, учащённое дыхание, сильная одышка – возможны сепсис или пневмония.

• Затруднённое дыхание, бледные дёсны, судороги – нужна клиника с круглосуточным приёмом.

До осмотра:

• Измерьте температуру и запишите время начала симптомов.

• Не давайте лекарства для людей (ибупрофен, парацетамол, диклофенак), они опасны для собак.

• Не начинайте антибиотики из домашней аптечки: они смазывают картину и не помогут при этой болезни.

• Не выдавливайте и не вскрывайте нарывы самостоятельно.

• Возьмите документы щенка: родословную, результаты генетических тестов родителей, прививочный паспорт, прошлые анализы.

Признаки начинаются у щенков, часто в первые недели или месяцы жизни. Типичная картина:

• Повторные бактериальные инфекции. Кожа, дёсны, лёгкие, пупок. После курса лечения улучшение недолгое, инфекция возвращается.

• Лихорадка без явной причины, снижение аппетита, отставание в росте и весе.

• Воспаление дёсен (гингивит), неприятный запах изо рта.

• Плохое заживление ран. Раны не затягиваются, гноя бывает мало.

• Хромота и боль в костях. В исследовании по пересадке костного мозга у необработанных щенков наблюдали воспалительные болезни костей (гипертрофическую остеодистрофию, краниомандибулярную остеопатию) и повторные кожные инфекции.

• Увеличение лимфатических узлов.

Особенности у собак разных пород. У ирландских сеттеров болезнь описана давно и хорошо. Описание клинического случая показало, что мутация встречается и вне чистопородных ирландских сеттеров: у шестимесячного смешанной породы с лихорадкой, незаживающей раной и огромным числом лейкоцитов нашли ту же мутацию. У других пород встречаются иные дефекты нейтрофилов: в Японии описали двух щенков-братьев смешанной породы с гнойными инфекциями с трёх месяцев, у которых белок CD18 был снижен без мутации, как у ирландских сеттеров. Это единичные описания, по ним нельзя судить о частоте таких форм.

С чем можно спутать. Сепсис и абсцессы, инфекции пупка у новорожденных, вирусные болезни щенков (например, чума), пиодермия (гнойное поражение кожи) другой причины, другие первичные иммунодефициты (недостаток иммуноглобулинов, дефицит комплемента у бретонских спаниелей, комбинированный иммунодефицит, который проявляется после 6–12 недель). Кроме того, высокий лейкоцитоз бывает при лейкозе, поэтому диагноз ставят по сумме признаков и специальным тестам.

Полезно: если у щенка два и более раз за короткое время были гнойные инфекции, а антибиотики помогают лишь на время, расскажите врачу, от каких родителей щенок и какого возраста произошла первая болезнь.

• Терапевт или ветеринарный врач общей практики. Осматривает, назначает общий анализ крови и первые обследования, лечит инфекции.

• Гематолог и иммунолог. Нужны, если есть подозрение на наследственный иммунодефицит: они помогают подобрать специальные тесты (проточная цитометрия, ДНК-тест) и планировать наблюдение.

• Дерматолог и стоматолог. При тяжёлых кожных очагах и воспалении дёсен.

• Клиника с круглосуточным приёмом и стационаром. Нужна при высокой температуре, одышке, сепсисе, сильной слабости, обезвоживании.

Диагностические тесты на мутацию принимают специализированные генетические лаборатории; врач подскажет, куда направить материал.

Причина. Мутация в гене ITGB2 лишает нейтрофилы белка CD18. Мутацию Cys36Ser описали Kijas и соавторы в 1999 году: она полностью совпадала с болезнью у ирландских сеттеров и не нашлась у других проверенных пород. В искусственных экспериментах нормальный белок CD18 образовывал нужные комплексы, а мутантный почти не появлялся на поверхности клеток.

Как наследуется. Аутосомно-рецессивно. Из этого следует:

• Больной щенок получает по одной испорченной копии гена от обоих родителей. Оба родителя при этом здоровы – они носители.

• Носитель не болеет, но передаёт копию потомкам.

• Если оба родителя носители, то, по общему правилу рецессивного наследования, каждый щенок имеет примерно один шанс из четырёх заболеть, и примерно один из двух стать носителем.

• Пара «носитель и свободный от мутации» не даёт больных щенков, но половина потомства становится носителями.

Группа риска. Ирландские красные сеттеры, ирландские красно-белые сеттеры и их помеси.

Что известно о частоте носительства по исследованиям:

• В США проверили 54 ирландских красно-белых сеттера: носителями оказались 7 (13 %), пятеро были родственниками одного британского производителя, то есть мутацию завезли в линию.

• В Великобритании среди 76 образцов ирландских красно-белых сеттеров нашли 6 носителей, все из одной линии, где отмечали необъяснимые гибели щенков. Это было первое указание на то, что мутация есть и в этой разновидности породы.

• В Австралии среди 92 ирландских сеттеров нашли 7 носителей (7,6 %), в основном среди племенных собак. Авторы отмечали, что частота ниже, чем в Европе.

• Данных о частоте в России, у других пород и по текущему времени в прочитанных источниках нет.

Подтверждённые случаи вне породы. Помесь, у которой нашли ту же мутацию, говорит о том, что носители могут встречаться и в помесях с ирландскими сеттерами. Если среди предков есть ирландский сеттер, а щенок часто болеет гнойными инфекциями, тест оправдан.

Другие формы. В крупном исследовании генетической частоты у собак (более миллиона собак) отдельно описан тип III (ген FERMT3, вставка в гене у собак смешанной породы). Подробностей о клинической картине этой формы в прочитанных источниках нет.

Что спрашивать у заводчика.

• Проверены ли оба родителя на мутацию болезни и есть ли письменный результат.

• Были ли в помёте, у предыдущих помётов и у близких родственников щенки с повторными инфекциями, лихорадкой, ранними смертями.

• Родители «свободны от мутации» (чистые) или носители, и какие пары планируются.

• Что предлагает заводчик при болезни щенка (возврат, вопрос диагностики).

Осмотр и история. Врач выясняет породу и родителей, возраст первых инфекций, сколько курсов лечения было и как они помогли, прививки. Осматривает кожу, дёсны, пупок, суставы, лимфатические узлы, измеряет температуру.

Общий анализ крови с лейкоцитарной формулой. Главный первый шаг. Для болезни характерно очень высокое число лейкоцитов, в основном зрелых нейтрофилов. В описании помесной собаки 6 месяцев лейкоциты достигали 198,5 тысячи в микролитре. При нейтрофилии без очага инфекции нужно искать причину.

Биохимия крови и воспалительные маркёры (например, С-реактивный белок) показывают воспаление, состояние печени и почек, потерю белка и обезвоживание.

Посев и цитология. Посев с определением чувствительности к антибиотикам и цитология гнойных очагов показывают возбудителя и тип воспаления. При этой болезни гноя бывает мало, а возбудители – обычные бактерии.

Исследование костного мозга и цитология крови нужны, чтобы отличить болезнь от лейкоза и других причин высокого лейкоцитоза.

Анализ мочи – часть общей оценки состояния и поиска скрытых очагов инфекции.

Проточная цитометрия на белок CD18. Специальный анализ крови: определяют, сколько белка CD18 на поверхности нейтрофилов. У помесной собаки уровень CD18 был на 60 % ниже нормы, при этом способность клеток поглощать бактерии и вырабатывать активные формы кислорода сохранялась. Эти данные показывают, что нужно смотреть не только на число клеток, но и на их поверхность.

Генетический тест на мутацию Cys36Ser в гене ITGB2. Определяет, здорова ли собака, носитель или болеет. Для первого описания метода использовали технологию пиросеквенирования; тест выпускают специализированные лаборатории; какой материал брать (мазок со щеки или кровь), уточняйте в лаборатории и у врача.

Визуализация. Рентген, УЗИ, при необходимости КТ – для поиска очагов инфекции в лёгких, костях, внутренних органах, особенно при хромоте и лихорадке.

Как ставят диагноз и стадию

Диагноз ставят по сумме признаков:

• Молодая собака (чаще щенок) с повторными или затяжными бактериальными инфекциями и плохим заживлением.

• Выраженный стойкий лейкоцитоз с преобладанием нейтрофилов.

• Исключены другие причины: лейкоз, сепсис, хронические очаги, другие иммунодефициты.

• Подтверждение: сниженное количество CD18 на нейтрофилах и/или найденная мутация в обеих копиях гена.

Тяжёлая и более лёгкая формы различаются по количеству оставшегося белка CD18, но международной шкалы стадий для собак нет. Для описания в научных работах используют понятия «тяжёлый» и «умеренный» фенотип: в одном исследовании у двух собак с очень низким числом здоровых клеток донора (менее 2 %) болезнь стала умеренной, и они прожили больше 24 месяцев.

Цели: справляться с инфекциями, поддерживать организм, снижать риск осложнений и по возможности найти способ повлиять на причину.

Что делают в клинике.

• Поддерживающее лечение: капельницы при обезвоживании, питание, обезболивание, контроль температуры.

• Антибактериальные препараты по результатам посева. Эффект при болезни обычно слабый и недолгий, поэтому лечение инфекций бывает длительным и требует наблюдения.

• Хирургическая обработка гнойных очагов и ран, лечение зубов и дёсен.

• Противовоспалительные и обезболивающие препараты при болезни костей и суставов – по назначению врача.

Лечения, которые изучают в науке.

• Пересадка костного мозга от здорового брата или сестры после мягкой подготовки (без полного уничтожения собственного кроветворения). В одном из исследований трём щенкам в возрасте 10–12 недель пересадили костный мозг от здоровых однопометников; двое хорошо себя чувствовали через 12 и 24 месяца, а один жил на профилактических антибиотиках. Выживаемость была значимо лучше, чем у непролеченных собак. Серьёзной реакции «трансплантат против хозяина» не было.

• Генная терапия: стволовые клетки собаки «исправляют» с помощью вирусного вектора и возвращают. У нескольких собак такое лечение обратило болезнь вспять, и эффект держался более 4 лет, лейкоза не было. Но не все варианты сработали: в одной из серий четыре щенка не получили нужного эффекта и были усыплены из-за инфекций в течение 9 недель.

• Пересадка клеток плода и другие подходы улучшали состояние в экспериментах.

Все эти методы относятся к научным колониям. Про их использование в обычных клиниках в прочитанных источниках сведений нет, поэтому владельцу нельзя рассчитывать на них как на стандартное лечение. По данным справочника MSD, генетические первичные иммунодефициты в целом считаются неизлечимыми; больных животных не используют для разведения.

Что нельзя.

• Давать лекарства для людей, самостоятельно менять и отменять назначения.

• Назначать подавляющие иммунитет препараты без указания врача – они усилят болезнь.

• Вопрос вакцинации и допустимых вакцин решает только врач, учитывая состояние иммунитета.

Что делают дома. Чистота, мягкая подстилка, ежедневный осмотр кожи, дёсен, пупка и лап, измерение температуры при любых подозрениях, чёткое соблюдение схемы лечения.

Питание. Полноценный корм для щенков или для взрослых собак по возрасту. Если собака плохо ест из-за боли во рту, врач подскажет мягкий корм. Диету по болезни не назначают, но вес и аппетит нужно отслеживать.

Режим. Избегайте контактов с заболевшими собаками, переполненных мест и грязных водоёмов. Не оставляйте открытые раны и царапины без обработки.

Дневник наблюдения. Записывайте:

• Температуру (обычно раз в день, а при подозрении чаще);

• Аппетит, вес раз в неделю;

• Состояние дёсен, кожи, пупка и ран;

• Хромоту, боль при движении;

• Дату и результат каждого курса лечения.

Контрольные визиты и анализы. Частоту определяет врач: обычно чаще в первые недели и после каждого обострения. Что делают: общий анализ крови (динамика лейкоцитов), осмотр кожи и дёсен, оценка веса. Зачем: заметить обострение до тяжёлой инфекции и оценить, помогает ли лечение.

Уход за зубами и дёснами. Регулярный осмотр и профессиональная чистка по назначению врача снижают риск воспаления.

Классическая тяжёлая форма у щенков при отсутствии специальной терапии имеет серьёзный прогноз. Во вводной части научной работы по пересадке костного мозга сказано, что большинство таких щенков погибает примерно к 6 месяцам; это не отдельное исследование течения болезни. В той же работе непролеченных собак усыпляли в 2, 4 и 6 месяцев из-за болезни костей и повторных кожных инфекций. Рецидивирующие инфекции у таких животных считают опасными для жизни.

Но картина не одинакова у всех. Есть собаки с умеренной формой: в научной работе две собаки с очень малой долей донорских клеток (менее 2 %) прожили больше 24 месяцев с более лёгким течением. Это говорит о том, что даже небольшое число нормальных клеток сильно меняет прогноз.

Прогноз у отдельной собаки зависит от количества оставшегося белка CD18, возраста начала болезни, наличия поражения костей и дёсен и скорости начала лечения. Точных цифр средней продолжительности жизни при поддерживающей терапии в прочитанных источниках нет.

Для собак после успешной экспериментальной пересадки или генной терапии описано длительное выживание (в одном наблюдении более 4 лет). Это результаты научных групп, не обычной практики; сроки жизни при поддерживающем лечении в прочитанных источниках не указаны.

Данных по взрослым собакам, живущим много лет без лечения, мало. Прогноз нужно обсуждать с врачом индивидуально; осторожный в большинстве случаев.

Заразиться от другой собаки нельзя, болезнь только наследственная. Предотвратить её можно только разумным разведением.

• Генетический тест всем производителям ирландских сеттеров и помесей. Это главный способ. Тест определяет, здорова ли собака, носитель или болеет.

• Не вязать двух носителей. Именно такая пара даёт больных щенков.

• Носителя можно использовать только с учётом результата теста партнёра: вязка с собакой, свободной от мутации, даёт здоровое, но частично носительное потомство; потомство проверяют тестом.

• Больных собак не разводят, по рекомендации MSD.

• Тестировать щенков до продажи и предоставлять покупателям результаты.

• Сообщать заводчику о случаях болезни у щенка, чтобы проверить родителей и других щенков из помёта.

• Авторы эпидемиологических работ предлагают рутинное тестирование, чтобы убрать мутацию из породы.

• Покупателю: просите результаты тестов обоих родителей и сведения о здоровье предыдущих помётов.

Заразна ли эта болезнь для других собак или людей?
Нет. Это наследственный дефект белка на клетках крови, она не передаётся при контакте. Для людей эта болезнь не опасна.

Мой щенок ирландский сеттер, как узнать, носитель ли он?
Сделайте генетический тест на мутацию Cys36Ser в гене ITGB2. Он показывает три результата: здорова, носитель, больна. Носитель не болеет, но передаёт мутацию потомкам.

Можно ли вылечить собаку антибиотиками?
Антибиотики лечат отдельные инфекции, но по данным MSD ответ на них обычно слабый, а инфекции возвращаются. Они не устраняют причину.

Есть ли пересадка костного мозга или генная терапия для моей собаки?
Они проверялись в научных колониях на модели этой болезни и у части собак очень хорошо сработали. В прочитанных источниках нет сведений об их применении в обычных клиниках, спросите у иммунолога или в научном центре.

Можно ли разводить носителя?
Это решение принимает заводчик с врачом-генетиком: можно вязать носителя только с собакой, свободной от мутации, и тестировать потомство. Больных собак для разведения не используют.

Щенок часто болеет, но он не ирландский сеттер. Это может быть эта болезнь?
Это возможно, но встречается редко. Помесь с ирландским сеттером в роду делает такую болезнь вероятнее. Есть и другие формы дефекта нейтрофилов, и другие иммунодефициты, поэтому нужны анализ крови, тест на белок CD18 и генетика.

Нужно ли усыплять больного щенка?
Решение очень личное и зависит от тяжести. В исследованиях тяжёлых непролеченных щенков усыпляли из-за болей в костях и повторных инфекций. Обсудите с врачом качество жизни: аппетит, боль, температура, как переносит лечение.

Что значит высокий лейкоцитоз в анализе у щенка?
Это может быть инфекция, воспаление и редкие болезни, включая эту. Нужна лейкоцитарная формула и повторный анализ; без осмотра выводы делать нельзя.

1. MSD Veterinary Manual. Primary Immunodeficiencies in Animals (раздел о лейкоцитарной адгезионной недостаточности; полный пересмотр январь 2024, обновление июнь 2025).

2. Kijas JM, Bauer TR, Gäfvert S, et al. A missense mutation in the beta-2 integrin gene (ITGB2) causes canine leukocyte adhesion deficiency. Genomics. 1999;61(1):101–107.

3. Foureman P, Whiteley M, Giger U. Canine leukocyte adhesion deficiency: presence of the Cys36Ser beta-2 integrin mutation in an affected US Irish Setter cross-breed dog and in US Irish Red and White Setters. J Vet Intern Med. 2002;16(5):518–523.

4. Debenham SL, Millington A, Kijas J, Andersson L, Binns M. Canine leucocyte adhesion deficiency in Irish red and white setters. J Small Anim Pract. 2002;43(2):74–75.

5. Jobling AI, Ryan J, Augusteyn RC. The frequency of the canine leukocyte adhesion deficiency (CLAD) allele within the Irish Setter population of Australia. Aust Vet J. 2003;81(12):763–765.

6. Zimmerman KL, McMillan K, Monroe WE, et al. Leukocyte adhesion deficiency type I in a mixed-breed dog. J Vet Diagn Invest. 2013;25(2):291–296.

7. Kobayashi S, Sato R, Abe Y, et al. Canine neutrophil dysfunction caused by downregulation of beta2-integrin expression without mutation. Vet Immunol Immunopathol. 2009;130(3–4):187–196.

8. Sokolic RA, Bauer TR, Gu YC, et al. Nonmyeloablative conditioning with busulfan before matched littermate bone marrow transplantation results in reversal of the disease phenotype in canine leukocyte adhesion deficiency. Biol Blood Marrow Transplant. 2005;11(10):755–763.

9. Gu YC, Bauer TR, Sokolic RA, et al. Conversion of the severe to the moderate disease phenotype with donor leukocyte microchimerism in canine leukocyte adhesion deficiency. Bone Marrow Transplant. 2006;37(6):607–614.

10. Bauer TR, Tuschong LM, Calvo KR, et al. Long-term follow-up of foamy viral vector-mediated gene therapy for canine leukocyte adhesion deficiency. Mol Ther. 2013;21(5):964–972.

11. Nelson EJ, Tuschong LM, Hunter MJ, et al. Lentiviral vectors incorporating a human elongation factor 1alpha promoter for the treatment of canine leukocyte adhesion deficiency. Gene Ther. 2010;17(5):672–677.

12. Bauer TR, Gu YC, Creevy KE, et al. Leukocyte adhesion deficiency in children and Irish setter dogs. Pediatr Res. 2004;55(3):363–367.

13. Donner J, Freyer J, Davison S, et al. Genetic prevalence and clinical relevance of canine Mendelian disease variants in over one million dogs. PLoS Genet. 2023;19(2):e1010651.

Статья носит справочный характер и не заменяет осмотр ветеринарного врача. Материал пересматривается при выходе новых рекомендаций.